با آغاز خلافت مأمون، او نیز همانند دیگر همتایانش براى مقابله با نفوذ روبه گسترش تعالیم امامان معصوم و اهل بیت(ع) عصمت و طهارت بر دلهاى مشتاقان و جلوگیرى از انسجام سیاسی شیعیان به ترفندى دیگر متوسّل شده و امام رضا(ع) را به پایتخت خود، «مرو» دعوت نمود. امام با اکراه این دعوت را پذیرفتند و بدون این که کسى از بستگان و اهل بیت(ع) خود را همراه ببرند، به سوى «مرو» حرکت کردند.
حضرت فاطمه معصومه(ع) در سال ۲۰۱ هـ ق، یک سال پس از ورود امام رضا(ع) به مرو، با چهار تن از برادران و گروهى از برادرزادگان به سوى خراسان حرکت کردند و چون این کاروان کوچک به حوالی ساوه رسید، عدّهاى از دشمنان اهل بیت(ع) به دستور مأمون عبّاسى راه را بر آنان بستند و در یک درگیرى نابرابر همه برادران و تقریباً اکثر مردان همراه کاروان را که حدود ۲۳ نفر بودند، به شهادت رساندند.
حضرت معصومه(س) از شدّت رنج و تأثّر روحی بیمار شد و بنا بر قولی حضرت را مسموم کردند . چون شب هنگام خبر به مردم قم و آل سعد رسید، موسی بن خزرج به نمایندگى آنان، در همان هنگام از قم به قصد ساوه حرکت کرد تا ایشان را به قم دعوت کند. پس از دیدار حضرت و پذیرفتن دعوت وى، خود زمام مرکب ایشان را در دست گرفت و به سوى قم و به منزل و سراى خویش آورد.
در روایت دیگرى آمده است، هنگامى که حضرت فاطمه معصومه(ع) به شهر ساوه قدم نهاد، از همراهان خود پرسید؛ مسافت این جا تا قم چقدر است. پاسخ را گفتند. در این هنگام به یاد خبرى از پدرش افتاد. لذا فرمود: مرا به قم ببرید که از پدر بزرگوارم بارها میشنیدم که قم مرکز شیعیان ماست. بدین ترتیب باقیمانده افراد کاروان به جاى رفتن به «مرو» به جانب قم تغییر مسیر داده و در ۲۳ ربیع الاوّل سال ۲۰۱ هـ ق وارد قم شدند. خبر ورود آن حضرت به قم براى همه مسرّت آفرین و هیجان انگیز بود. بزرگان و سایر مردم، به استقبال آن حضرت آمدند و پروانه وار و مشتاقانه ایشان را در میان گرفتند.
حضرت معصومه (س) از پرهیزگارترین زنان شیعه و از زنان عالمه و محدثه بوده و روایات متعددى از طریق ایشان در کتب احادیث شیعه و اهل سنّت آمده است. ایشان در عبادت و زهد شهره بود و در فضل و کمال، به مدارج عالى نایل آمده است. القاب و صفات بسیارى که حضرت فاطمه معصومه(س) بدان معروف گردید، نشانه سجایاى والاى اخلاقی ایشان است. در یکی از زیارت نامههای آن حضرت، القابى همچون «طاهره» پاکیزه،«حمیده» ستوده خصال، «بره» نیکو رفتار و تربیت شده، «نقیه» پاک خصلت، «مرضیه» مورد رضای پروردگار، «رضیه» راضى از حق، «محدثه» راوى حدیث، «شفیعه» شفاعت کننده در روز جزا و «معصومه» به ایشان اطلاق شده است. اما مشهورترین لقب حضرت، طبق فرموده امام رضا(ع) لقب معصومه است.